创新肿瘤发生理念 聚焦胃癌精准诊疗——2025年度吴阶平医药创新奖获奖者王振宁

王振宁，现任中国医科大学校长，附属第一医院胃肠肿瘤外科教授、主任医师、博导。王振宁带领其团队依托传染病重症诊治全国重点实验室、中国医科大学胃肠肿瘤精准诊疗教育部重点实验室等平台长期从事胃肠癌的基础与临床转化研究。先后主持国家科技重大专项、国家科技重点研发计划等科研项目，获得国家科技进步奖二等奖2项、省部级科技进步奖一等奖4项。获评教育部长江学者特聘教授，中组部国家高层次人才特殊支持计划（万人计划）领军人才，国家卫生计生突出贡献中青年专家。兼任中华医学会肿瘤学分会副主任委员、中国抗癌协会类器官与器官芯片专业委员会主任委员。王振宁及其团队的主要学术贡献总结如下。

1.探索胃癌转移防治关键诊疗技术

淋巴结转移是胃癌最常见的转移形式，肿瘤细胞首先通过入侵淋巴结，从而导致在身体其他部位产生转移瘤，而淋巴结转移规律的总结及其精准清扫对肿瘤临床诊疗意义重大。基于标准化手术队列，团队明确了不同部位转移频率最高的前5组淋巴结，发现肿瘤侵犯深、浅肌层是能否发生淋巴结转移的重要界限，影响预后。进一步的机制研究发现非编码RNA网络调控及淋巴管新生相关关键靶点的异常表达是胃癌发生淋巴结转移的关键分子特征。在总结淋巴结转移临床及分子规律基础上，团队应用在体自组装纳米晶体技术研发新型可视化、无辐射淋巴结示踪剂，产品应用于临床能显著提高应用单位淋巴结清扫数目，淋巴结捡取平均数已超过国际上淋巴结捡取数目最高的日本，提高了手术根治程度。

胃癌的腹膜转移由游离的胃癌细胞植入腹膜导致，腹膜转移诊断困难，缺乏有效的治疗手段，近半数胃癌患者因腹膜转移而死亡。为了应对腹膜转移早期诊断与阻断治疗领域的问题和挑战，团队基于微流体光刻技术构建了在机械特性、微观结构和生物学功能与真实腹膜高度相似的仿生腹膜模型，它是一种可用于体外的实验模型；进一步利用纳米力学分析技术，发现小细胞外囊泡的杨氏模量与胃癌细胞的侵袭性和恶性程度密切相关，基于光诱导介电泳技术实现胃癌腹水/腹腔冲洗液中活体单个肿瘤细胞分离，同时证实肿瘤细胞膜电容变化是其重要的标志性特征，该方法实现了胃癌术中腹腔冲洗液肿瘤细胞的快速、无标记分离诊断，可作为腹膜转移早诊的新方法。同时，团队利用单细胞测序技术分析胃癌腹水/腹腔冲洗液样本，从多组学角度全面解析了胃癌腹膜转移过程中腹腔微环境和肿瘤细胞图谱及其动态变化。发现在腹膜转移过程中，髓系细胞和淋巴细胞的状态转化可将腹腔微环境改造成有利于转移胃癌细胞生存的免疫抑制性微环境，提出腹腔游离癌细胞与腹膜微环境的“双向互动”是胃癌腹膜转移的核心病理机制，处于休眠状态的胃癌干细胞可恢复其多向分化能力，促进腹膜转移的发生。在腹腔缺氧环境下，胃癌干细胞能够抵抗化疗杀伤，并可自休眠状态恢复多向分化能力。基于此探索了缺氧引发化疗抵抗的关键靶点，通过抑制该靶点及下游分子联合细胞毒化疗药物，有望预防与治疗胃癌腹膜转移。

2. 优化胃肠癌围手术期综合治疗

规范化围手术期综合治疗是改善胃肠癌患者预后的重要手段。团队联合国内知名医疗中心建立涵盖临床病理信息、生物样本以及规范随访的标准化胃癌手术队列，基于该队列，团队发现胃肠癌国际TNM分期方案低估了同时存在癌结节和淋巴结转移患者的预后不良风险，提出了一种改良的新分期方案，展现出更佳的预后评估能力，被美国癌症联合会（AJCC）主席评价为“促进TNM分期系统成为全球肿瘤语言的杰出范例”，并被第8版AJCC分期手册引用。食管胃结合部的解剖结构复杂，标准手术方式争议很大。团队优化了食管胃结合部癌腹腔镜手术入路及淋巴结清扫流程，在保证操作安全性的同时，显著提高了切缘阴性率和淋巴结清除率，降低中转开胸、开腹率及手术创伤，加快患者康复并改善其预后。

胃肠癌存在高度异质性，部分患者药物治疗疗效不佳，导致个体化围手术期综合治疗决策困难。团队开发了针对局部进展期胃癌患者术前化疗疗效预测的可解释多模态人工智能模型，构建了“影像-病理-分子”多模态融合的精准决策新范式，通过增量监督对比学习模型动态对齐增强CT与H&E病理图像的特征性表达，突破单模态模型的性能瓶颈，实现了新辅助化疗疗效的准确预测，为胃癌患者新辅助治疗决策提供重要参考依据。针对晚期胃癌初始无法采取根治手术患者，开发高效靶向治疗药物是快速降低病期从而实现成功转化的关键。团队基于高通量测序分析首次发现了一个针对紧密连接蛋白家族的调控网络，针对该家族蛋白高表达患者开发的ADCC增强型单抗，已被多中心III期临床试验证实在晚期胃癌患者中表现出良好的疗效，客观缓解率显著高于常规治疗，有望为部分晚期胃癌患者创造手术机会。

3. 原创性地提出肿瘤发生新概念

胃癌发生机制不清、缺少阻断策略是其发病率仍居高不下的重要原因。团队原创性提出了完全分化细胞应对损伤重获可塑性并增殖的新概念（逆生paligenosis)，并描述了细胞逆生的全过程，即：（1）完全分化细胞通过抑制mTORC1活性发生自噬以清除受损细胞器并蓄积能量；（2）完成去分化获得可塑性并表达前体细胞标志物；（3）mTORC1重新激活，调控逆生细胞进入细胞周期，获得增殖能力。异常的逆生过程可以使胃黏膜细胞逐渐累积基因组不稳定性而发生恶性转化进而导致胃癌发生，同时胃癌细胞亦可通过逆生过程获得可塑性以逃避化疗药物损伤，通过阻断逆生过程则可显著抑制胃癌细胞耐药。国际同行的述评认为“逆生”理论揭示了分化细胞获得可塑性的新病理过程，为肿瘤发生及肿瘤耐药研究提供了重要的理论创新。

上述创新成果为胃肠肿瘤的防治提供了新线索、新策略、新理念，临床应用后改善了患者的生存率和生活质量，获得显著的社会效益。